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    一種用於抑制組蛋白基因轉錄及抑制組蛋白表現之至少一者之醫藥組合物，其係包含一有效量之活性成分，該活性成分係選自以下群組：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥可接受鹽、及前述之組合：□
    公开号:TW201309281A
    申请号:TW100129942
    申请日:2011-08-22
    公开日:2013-03-01
    发明作者:Tzong-Ming Shieh；Cheng-Chia Yu；Shih-Min Hsia
    申请人:Univ China Medical；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    用於抑制組蛋白基因轉錄及表現之醫藥組合物及其應用
    本發明係關於抑制組蛋白基因轉錄及/或抑制組蛋白表現之醫藥組合物，尤其是關於抑制細胞異常增生、治療蟹足腫及口腔黏膜下纖維化症之醫藥組合物。
    細胞週期是指真核細胞由前一次有絲分裂結束後至下一次有絲分裂結束的過程。一般而言，依照細胞之生理活動，細胞週期可區分為間期(interphase)及分裂期(mitosis phase)。其中，間期約佔整個細胞週期的90%。在間期中，細胞會進行DNA複製並合成相關蛋白質，以完成有絲分裂前的相關準備，而在分裂期中，細胞則進行細胞物質之平均分配，並形成兩個新的細胞。間期可進一步區分為DNA合成前期(gap 1，G1 phase)、DNA合成期(synthesis，S phase)、及DNA合成後期(gap 2，G2 phase)；分裂期則可再區分為前期(Prophase)、前中期(Prometaphase)、中期(Metaphase)、後期(Anaphase)、及末期(Telophase)。
    在正常情況下，生物體大部分的細胞皆處於休止狀態(即，G0 phase)，當細胞受損或需要更新時才會開始進入細胞週期的進程，進行有絲分裂。細胞週期的進行係由各種不同的週期素(cyclin)所調控，且受到各種調控因子嚴密的監控。此外，細胞週期中存在數個檢查點(check point)，一旦週期素功能異常或DNA複製過程中發生異常，檢查點會受到活化，促使細胞週期停滯，甚至引起細胞凋亡，以避免產生異常細胞或淘汰異常細胞。
    先前研究已發現，若上述調控/監控機制失效，使細胞週期不受控制，將導致許多疾病(例如癌症)的發生，蓋因此時細胞已無法接受停止細胞增長的訊號，造成細胞無限制地增生而持續地分裂堆疊，導致體內生理活動無法正常進行，甚至影響組織與器官的功能。因此，若能控制細胞週期發生異常之細胞的細胞週期，甚至阻斷其進行，即能停止細胞增生作用，進而達到相關疾病的治療目的。舉例言之，目前已知烷基化試劑可造成鳥糞嘌呤(guanine)烷基化，影響雙股DNA之間的鹼基配對，使細胞週期停滯於G0/G1期；而核酸類似物(如氨甲喋呤)則可藉由插入DNA結構而阻礙DNA複製作用，使細胞週期停滯於合成期，前述試劑皆已應用於臨床醫療上。
    然而，習知用於抑制細胞增生的藥物大多缺乏對於異常增生細胞的專一性，其使用往往會一併毒殺正常細胞，而具有較高的副作用。因此，仍需要一種可專一性地抑制細胞異常增生的藥物，以有效治療與細胞異常增生相關的疾病，並降低藥物的副作用。
    本發明即係針對上述需求所為之研究，本案發明人研究後發現，扁柏油酚(hinokitiol)可專一性地抑制異常增生之細胞中參與細胞週期之組蛋白的基因轉錄作用，並可抑制組蛋白的表現，使細胞週期停滯於合成期，故可用於治療與細胞異常增生相關的疾病。
    本發明之一目的在於提供一種用於抑制組蛋白基因轉錄及抑制組蛋白表現之至少一者之醫藥組合物，其係包含一有效量之活性成分，該活性成分係選自以下群組：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥可接受鹽、及前述之組合：
    本發明之另一目的在於提供一種使用式(I)化合物及/或其醫藥可接受鹽於製造藥劑之用途，其中該藥劑係用於抑制組蛋白基因轉錄及抑制組蛋白表現之至少一者。
    本發明之又一目的在於提供一種於一個體中抑制組蛋白基因轉錄及抑制組蛋白表現之至少一者的方法，其係包含於該個體投予有效量之前述活性成分。
    本發明之詳細技術及較佳實施態樣，將描述於以下內容中，以供本發明所屬領域具通常知識者據以明瞭本發明之特徵。
    於本文中(尤其後附申請專利範圍中)，除非另外說明，所使用之「一」、「該」及類似用語應理解為包含單數及複數形式。
    DNA合成期(S phase)是細胞週期的關鍵階段，增生中的細胞會在此階段完成DNA複製。DNA複製完畢後，細胞中DNA含量將增加為原來的二倍。同時，細胞也會在合成期完成進行細胞週期所需要之相關蛋白質的合成，尤其是合成組蛋白，其可協助複製後的DNA進行組裝，折疊形成染色體結構。
    組蛋白(histone)係可與真核細胞之DNA結合的鹼性蛋白，是細胞中染色體之基本結構蛋白質。依其序列、結構與功能的不同，組蛋白通常可區分為H1、H2A、H2B、H3、及H4五種，其皆富含帶正電荷的鹼性胺基酸，故可與帶負電荷的DNA結合，形成穩定的染色體結構。組蛋白H2A、H2B、H3、及H4可組裝形成八聚體結構，並由DNA以超螺旋形式纏繞形成核小體核心顆粒。組蛋白H1則為一連結組蛋白，可連結核小體核心顆粒及DNA分子之入口位置(entry site)與出口位置(exit site)，使染色體結構更為穩固，或形成更緊密、更高層次的結構。
    異常增生之細胞的共同特徵為處在DNA合成期的細胞比例增加，由於組蛋白為合成期中關鍵性之蛋白質，因此透過抑制組蛋白基因之轉錄及/或組蛋白之表現，使染色體結構無法形成，將可達成使細胞週期停止在合成期並抑制細胞異常增生的功效。
    本案發明人研究後發現，具下式(I)之扁柏油酚具有專一性抑制異常增生細胞中組蛋白之基因轉錄及組蛋白表現之活性。
    因此，本發明係提供一種用於抑制組蛋白基因轉錄及抑制組蛋白表現之至少一者之醫藥組合物，其係包含一有效量之活性成分，該活性成分係選自以下群組：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥可接受鹽、及前述之組合：
    式(I)化合物之醫藥可接受鹽的例子包含但不限於：鹼金屬鹽類，如鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽類，如鈣鹽、鎂鹽及鋇鹽；過渡金屬鹽類，如鋅鹽、銅鹽、鐵鹽、鈷鹽、鈦鹽、釩鹽；鋁鹽；錫鹽；烷醇胺鹽類如二乙醇胺鹽、2-胺基-2-乙基-1,3-丙二醇鹽、及三乙醇胺鹽；雜環胺鹽類如嗎福林鹽(morpholine salts)、哌嗪鹽(piperazine salts)、及哌啶鹽(piperidine salts)；以及鹼胺鹽類如銨鹽、精胺酸鹽、離胺酸鹽、及組胺酸鹽等。於本發明醫藥組合物中，該活性成分較佳係式(I)化合物。
    式(I)化合物(即扁柏油酚)，其為扁柏類植物萃取物中的一種活性成分，已知該化合物及其鹽具有消毒、抗菌、及防腐等功效，且生物毒性低(此可參見Imai,N.等人，Lack of hinokitiol(beta-thujaplicin) carcinogenicity in F344/DuCrj rats. J Toxicol Sci，2006. 31(4)，p. 357-70；及Ema,M.等人，Evaluation of developmental toxicity of beta-thujaplicin(hinokitiol) following oral administration during organogenesis in rats. Food Chem Toxicol，2004. 42(3)，p. 465-70，該等文獻全文併於此處以供參考)。如後附實施例所示，本發明之醫藥組合物可有效抑制異常增生細胞中組蛋白基因轉錄及組蛋白表現，尤其可有效抑制選自以下群組之組蛋白之至少一者的基因轉錄及/或表現：組蛋白H1、組蛋白H2A、組蛋白H2B、及組蛋白H3。
    本發明醫藥組合物藉由抑制組蛋白基因之轉錄及/或組蛋白之表現，使組蛋白無法生成，進而使染色體結構無法形成，最終導致異常增生中的細胞停滯於合成期，達成抑制細胞異常增生之效果。
    目前常見與細胞異常增生有關之疾病包括蟹足腫、口腔黏膜下纖維化症(oral submucous fibrosis，OSF)、前列腺肥大、及纖維囊腫等疾病。蟹足腫通常與個人體質或遺傳因素有關，蟹足腫病患若有傷及真皮層的傷口，在組織重生時會在傷口處發生異常的細胞增生，導致過度肥厚的疤痕。口腔黏膜下纖維化症為口腔結締組織內纖維母細胞異常增生與膠原蛋白過量堆積所致之疾病，其病因可能是由於檳榔中的成分(例如生物鹼)或藥物刺激口腔黏膜，促使纖維母細胞異常增生與膠原蛋白過度生成，使病患口腔黏膜纖維化而影響口腔正常功能。前列腺肥大常因男性荷爾蒙失衡所引起，造成前列腺體不正常增生。纖維囊腫則多為女性荷爾蒙(例如，動情激素或黃體素)失調而造成囊泡增生，好發於30到50歲的女性，特別是近更年期的婦女。
    本發明醫藥組合物可有效抑制細胞異常增生，故可用於治療與細胞異常增生有關的疾病，例如蟹足腫、口腔黏膜下纖維化症、前列腺肥大、及/或纖維囊腫等。由於扁柏油酚具有抗菌、抗氧化及抗發炎等功能(此可參見如MORITA YASUHIRO等人，Light stability and Antibacterial activities of metal chelates of Hinokitio. Symposium Papers. Symposium on the Chemistry of Natural Products，1998，VOL.40th，P. 529-533；美國專利第7294609號；以及美國專利第6387417號，該等文獻全文併於此處以供參考)，故本發明醫藥組合物亦可添加於漱口水、牙周再生膜、手術後預防沾黏薄膜、填補齲齒凹洞之材料、或醫療器材中，以達成抑制細胞異常增生及抗菌、抗氧化及抗發炎等多重效果。
    本發明醫藥組合物可使用於獸醫與人類醫藥上，且可呈任何形式，並以任何合宜之方式施用。舉例言之，但不以此為限，該醫藥組合物可以口服、皮下、或靜脈內注射等投藥方式施用之。視使用形式及用途而定，可於本發明醫藥組合物中包含一醫藥上可接受之載劑。
    以製備適於口服投藥之藥劑形式為例，可於本發明醫藥組合物中含有不會不利影響扁柏油酚活性之醫藥可接受載劑，例如：溶劑、油性溶劑、稀釋劑、安定劑、吸收延遲劑、崩散劑、乳化劑、抗氧化劑、黏合劑、潤滑劑、吸濕劑等。可利用任何合宜之方法，將該組合物製成適於口服投藥的形式，例如：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、流浸膏劑、溶液劑、糖漿劑、懸液劑、乳劑、及酊劑等等。
    至於適於皮下或靜脈內注射之藥劑形式，則可於本發明醫藥組合物中含有一或多種例如等張溶液、鹽類緩衝液(如磷酸鹽緩衝液或檸檬酸鹽緩衝液)、增溶劑、乳化劑、以及其他載劑等成分，以製成如靜脈輸注液、乳劑靜脈輸注液、乾粉注射劑、懸液注射劑、或乾粉懸液注射劑等。
    本發明醫藥組合物可視需要另含有調味劑、調色劑、著色劑等添加劑，以提高所得藥劑服用時的口適感及視覺感受；另可添加合理用量之保存劑、防腐劑、抗菌劑、抗真菌劑等，以改善所得藥劑的儲存性。
    視需要地，可於本發明醫藥組合物中併含一或多種其他活性成分，進一步加強本發明醫藥組合物之功效或增加製劑配方的運用靈活性與調配度，只要該其他活性成分對扁柏油酚之效益沒有不利的影響即可。此外，可以一日一次、一日多次、或數日一次等不同投藥頻率施用本發明醫藥組合物，端視投予標的之需求而異。舉例言之，當使用本發明醫藥組合物於人體以抑制細胞異常增生時，藥劑之用量，以式(I)化合物計，為每天約15毫克/公斤體重至約20毫克/公斤體重，其中，該單位『毫克/公斤體重』係指每公斤體重所須之投藥量。惟，對於細胞異常增生嚴重之患者而言，其用量可視實際需要而的增，例如增加至數倍或數十倍。
    本發明亦提供一種使用式(I)化合物及/或其醫藥可接受鹽於製造藥劑之用途，其中該藥劑係用於抑制組蛋白基因轉錄及抑制組蛋白表現之至少一者。特定言之，該藥劑可用於抑制選自以下群組之組蛋白之至少一者的基因轉錄及/或表現：組蛋白H1、組蛋白H2A、組蛋白H2B、及組蛋白H3。基於式(I)化合物抑制組蛋白基因轉錄及表現之活性，該藥劑尤其可用於使細胞週期停止在合成期而抑制細胞異常增生，進而治療如蟹足腫、口腔黏膜下纖維化症、前列腺肥大、及/或纖維囊腫等疾病。本發明另提供一種於一個體中抑制組蛋白基因轉錄及抑制組蛋白表現之至少一者的方法，其係包含於該個體投予有效量之本發明活性成分。
    茲以下列具體實施態樣以進一步例示說明本發明。其中該等實施態樣僅提供作為說明，而非用以限制本發明之範疇。
    [實施例]
    [實施例1]　微陣列分析
    (1)細胞培養及RNA收集
    培養HSC3(JCRB0623，日本)等人類口腔鱗狀細胞腫瘤(oral squamous-cell carcinoma，OSCC)細胞株，相關培養方法可參見Shieh,T.M.等人，Association of expression aberrances and genetic polymorphisms of lysyl oxidase with areca-associated oral tumorigenesis. Clin Cancer Res，2007. 13(15 Pt 1)，p. 4378-85；Chen,J.C.等人，Gypenosides induced G0/G1 arrest via CHk2 and apoptosis through endoplasmic reticulum stress and mitochondria-dependent pathways in human tongue cancer SCC-4 cells. Oral Oncol，2009. 45(3)，p. 273-83；以及Lin,C.C.等人，Berberine induces apoptosis in human HSC-3 oral cancer cells via simultaneous activation of the death receptor-mediated and mitochondrial pathway. Anticancer Res，2007. 27(5A)，p. 3371-8，該等文獻全文併於此處以供參考。
    接著將HSC-3細胞株分為四組，分別為兩組未經扁柏油酚處理(0微莫耳濃度)之細胞、一組為經6.25微莫耳濃度扁柏油酚(購自Sigma-Aldrich公司)處理之細胞、及一組為經12.5微莫耳濃度扁柏油酚處理之細胞。培養24小時後，自細胞培養盤上刮取細胞並經由離心收集細胞，接著以Tri-試劑(購自Applied Biosystem)單離總量RNA。使用微量分光光度計(Nanodrop ND-1000，購自Labtech. International公司)於260奈米及280奈米波長下，分別測定所得RNA之含量及純度。每種樣本各取300奈克，並使用GeneChip WT Sense Target Labeling and Control Reagents(購自Affymetrix公司)進行增幅及標記，以進行表現分析。
    (2)雜合試驗
    將上述取得之RNA樣本置於Affymetrix GeneChip Human Gene 1.0 ST陣列上進行雜合試驗，以未加藥處理的HSC-3作為控制組。試驗條件為在45℃下以每分鐘60轉的震盪速度雜合17小時後，以自動清洗呈色系統(Affymetrix Fluidics Station 450)清洗該陣列，再以鏈黴藻-紅蛋白(streptavidin-phycoerythrin)(GeneChip Hybridization,Wash,and Stain Kit,900720)進行染色。接著以微陣列掃瞄器(Affymetrix GeneChipR Scanner 3000)掃瞄該陣列。使用分析軟體(Expression Console software，購自Affymetrix)，以系統設定的RMA(Robust multi-array average)參數分析所得數據，挑選經扁柏油酚處理後，細胞中基因表現量之改變達二倍以上的基因。結果顯示於第1圖及表1。
    第1圖中陣列上顯示為紅色之位置表示基因表現量增加，綠色表示基因表現量減少(即，相較於未加藥處理的HSC-3之控制組)，表1顯示該陣列上各基因組編號之對應基因名稱。如第1圖及表1之結果顯示，當HSC3癌細胞株經扁柏油酚處理後，細胞中基因表現量減少達二倍以上的基因幾乎皆為與組蛋白相關的基因，如H1d、H3g、H3j、H3a、H3h、H2bm、H2bg、H3l、H2bf、及H2a基因，顯示扁柏油酚可抑制癌細胞之組蛋白基因轉錄。
    [實施例2]　逆轉錄PCR
    培養HSC3細胞株，並分別以0微莫耳濃度及6.25微莫耳濃度扁柏油酚處理24小時後，自細胞培養盤上刮取細胞並經由離心收集細胞，接著進行逆轉錄PCR(RT-PCR)。逆轉錄PCR之相關操作程序及條件可參見Shieh,T.M.等人，Association of expression aberrances and genetic polymorphisms of lysyl oxidase with areca-associated oral tumorigenesis. Clin Cancer Res，2007. 13(15 Pt1)，p. 4378-85.；及Shieh,T.M.等人，Association between the polymorphisms in exon 12 of hypoxia-inducible factor-1alpha and the clinicopathological features of oral squamous cell carcinoma. Oral Oncol，2010. 46(9)，p. e47-53，該等文獻全文併於此處以供參考。
    以甘油醛-3-磷酸脫氫酶(Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH)基因表現量作為內在標準控制組，比較HSC3細胞株經扁柏油酚處理後，組蛋白H2B及H3之基因表現量的變化，結果顯示於第2圖。以上逆轉錄PCR係至少重複進行兩次獨立試驗，以驗證所得結果。
    第2圖之結果顯示，HSC3細胞株經扁柏油酚處理後，組蛋白H2B及H3的基因表現量減少，此結果驗證了實施例1中微陣列分析之結果，即，扁柏油酚可抑制癌細胞之組蛋白基因轉錄。
    [實施例3]　西方墨點分析
    培養人類正常口腔角質細胞株(normal human oral keratinocyte，OK；細胞來源：台灣，中國醫藥大學附設醫院、HSC3癌細胞株、以及SAS癌細胞株(OSCC癌細胞株，取自舌頭部位；細胞來源：台灣，國立陽明大學)(相關培養方法可參見Lu,S.Y.等人，Ripe areca nut extract induces G1 phase arrests and senescence-associated phenotypes in normal human oral keratinocyte. Carcinogenesis，2006. 27(6)，p. 1273-84；及Shieh,T.M.等人，Association of expression aberrances and genetic polymorphisms of lysyl oxidase with areca-associated oral tumorigenesis. Clin Cancer Res，2007. 13(15 Pt 1)，p. 4378-85，該等文獻全文併於此處以供參考)，並分別以0微莫耳濃度、6.25微莫耳濃度、以及12.5微莫耳濃度扁柏油酚處理24小時後，自細胞培養盤上刮取細胞並經由離心收集細胞。接著進行西方墨點分析(可參見Lu,S.Y.等人，Ripe areca nut extract induces G1 phase arrests and senescence-associated phenotypes in normal human oral keratinocyte. Carcinogenesis，2006. 27(6)，p. 1273-84.，該文獻全文併於此處以供參考)。其中，使用磷酸鹽緩衝液緩衝液(phosphate-buffered saline，PBS)將辨識組蛋白H3之一級抗體(#9715，購自Cell Signaling ，美國)以1：2000之稀釋倍數進行稀釋，並將辨識肌動蛋白之一級抗體(MAB1501，購自CHEMICON，美國)以1：5000之稀釋倍數進行稀釋。使用之二級抗體為羊抗兔抗體(sc2004，購自Santa Cruz Biotech公司)之稀釋倍數為1:5000；羊抗小鼠抗體(sc2005，購自Santa Cruz Biotech公司)之稀釋倍數為1:2000。試驗結果係以肌動蛋白之表現量為內在控制組，比較細胞經扁柏油酚處理後，組蛋白H3的表現量變化，結果顯示於第3圖。
    如第3圖所示，HSC3癌細胞株及SAS癌細胞株經扁柏油酚處理後，組蛋白H3表現量明顯降低，然而人類正常口腔角質細胞株中的組蛋白H3表現量則不受影響，顯示扁柏油酚對異常增生之細胞之組蛋白H3的表現具有專一性的抑制功效。
    [實施例4]　細胞週期試驗
    分別以0微莫耳濃度、3.125微莫耳濃度、及6.25微莫耳濃度之扁柏油酚處理HSC3細胞(2×105/4毫升)24小時後，以冰冷的PBS緩衝液沖洗兩次，再於4℃下以70%冰冷的乙醇固定4小時。接著以碘化丙啶(propidium iodide，PI)染色細胞，並以流式細胞儀(BD FACSAria flow cytometer，購自Becton Dickinson，德國)進行細胞週期之分析試驗。以細胞週期分析軟體(MULTICycle Software，購自Coulter公司，美國)分析所得數據。結果顯示於第4A圖及第4B圖。
    第4A圖所示為流式細胞儀分析之數據，顯示HSC3細胞經各種濃度之扁柏油酚分別處理後，處在G1期、合成期(S期)、及G2期之細胞的數量；第4B圖所示為流式細胞儀數據之統計結果，顯示處於不同細胞週期之細胞數量的比例。結果顯示，當HSC3細胞分別經3.125微莫耳濃度及6.25微莫耳濃度扁柏油酚分別處理後，處於合成期之細胞的比例由原本的31.38%(0微莫耳濃度)上升至41.19%(3.125微莫耳濃度)及43.89%(6.25微莫耳濃度)，說明扁柏油酚確實可透過抑制細胞之組蛋白表現，而使增生中的細胞停滯於合成期，達成抑制細胞異常增生的效果。
    實施例1至4之結果顯示，本發明醫藥組合物可專一性地抑制異常增生細胞之組蛋白基因轉錄及/或表現，使組蛋白無法生成，進而使異常增生細胞的細胞週期停滯於合成期，達成抑制細胞異常增生之效果。因此，本發明醫藥組合物可用於治療與細胞異常增生有關的疾病，例如蟹足腫、口腔黏膜下纖維化症、前列腺肥大及/或纖維囊腫等。
    上述實施例僅係用以例示說明本發明之原理及功效，而非用於限制本發明。任何熟於此項技藝之人士均可在不違背本發明之技術原理及精神的情況下，對上述實施例進行修改及變化。因此，本發明之權利保護範圍應如後述之申請專利範圍所列者。
    第1圖所示為扁柏油酚抑制HSC3癌細胞株之組蛋白基因轉錄之微陣列分析圖；
    第2圖所示為扁柏油酚抑制HSC3癌細胞株之組蛋白基因轉錄的電泳圖；
    第3圖所示為不同濃度之扁柏油酚抑制HSC3癌細胞株及SAS癌細胞株之組蛋白表現的電泳圖；
    第4A圖所示為不同濃度之扁柏油酚影響HSC3癌細胞株之細胞週期的細胞分佈圖；以及
    第4B圖所示為不同濃度之扁柏油酚影響HSC3癌細胞株之細胞週期的統計圖。
    权利要求:
    Claims (13)
    [1] 一種用於抑制組蛋白基因轉錄及抑制組蛋白表現之至少一者之醫藥組合物，其係包含一有效量之活性成分，該活性成分係選自以下群組：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥可接受鹽、及前述之組合：
    [2] 如請求項1之醫藥組合物，其中該活性成分係式(I)化合物。
    [3] 如請求項1或2之醫藥組合物，其係用於抑制選自以下群組之組蛋白之至少一者的基因轉錄：組蛋白H1、組蛋白H2A、組蛋白H2B、及組蛋白H3。
    [4] 如請求項1或2之醫藥組合物，其係用於抑制選自以下群組之組蛋白之至少一者的表現：組蛋白H1、組蛋白H2A、組蛋白H2B、及組蛋白H3。
    [5] 如請求項1或2之醫藥組合物，其係用於使細胞周期停止在合成期(synthesis phase，S phase)。
    [6] 如請求項5之醫藥組合物，其係用於抑制細胞異常增生。
    [7] 如請求項6之醫藥組合物，其係用於治療蟹足腫、口腔黏膜下纖維化症、前列腺肥大、及/或纖維囊腫。
    [8] 一種使用式(I)化合物及/或其醫藥可接受鹽於製造藥劑之用途： 其中該藥劑係用於抑制組蛋白基因轉錄及抑制組蛋白表現之至少一者。
    [9] 如請求項8之用途，其中該藥劑係用於抑制選自以下群組之組蛋白之至少一者的基因轉錄：組蛋白H1、組蛋白H2A、組蛋白H2B、及組蛋白H3。
    [10] 如請求項8之用途，其中該藥劑係用於抑制選自以下群組之組蛋白之至少一者的表現：組蛋白H1、組蛋白H2A、組蛋白H2B、及組蛋白H3。
    [11] 如請求項8之用途，其中該藥劑係用於使細胞周期停止在合成期。
    [12] 如請求項11之用途，其中該藥劑係用於抑制細胞異常增生。
    [13] 如請求項12之用途，其中該藥劑係用於治療蟹足腫、口腔黏膜下纖維化症、前列腺肥大、及/或纖維囊腫。
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    TWI434681B|2014-04-21|
    US20130137776A1|2013-05-30|
    US20130053449A1|2013-02-28|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    2020-01-21| MM4A| Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    TW100129942A|TWI434681B|2011-08-22|2011-08-22|用於抑制組蛋白基因轉錄及表現之醫藥組合物及其應用|TW100129942A| TWI434681B|2011-08-22|2011-08-22|用於抑制組蛋白基因轉錄及表現之醫藥組合物及其應用|
    US13/299,837| US20130053449A1|2011-08-22|2011-11-18|Method for inhibiting histone gene transcription and expression|
    US13/738,036| US20130137776A1|2011-08-22|2013-01-10|Method for inhibiting histone gene transcription and expression|
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